Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis

Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis | Nature

 

Nature, 2022

Salvador Aznar Benitah & Michaela Frye Groups

Agressive, metastatic cancer 는 metabolic plasticity ( 자신의 metabolic 을 적대적인 환경에 적응시키는 것[1] ) 이 증가된 양상을 보인다. 하지만 이것의 메카니즘에 대해서는 정확히 알려져있지 않다. 

 

이 논문에서는 NOP2/Sum RNA methyltransferase3 dependent modification m5c 와 이것의 derivative 인 f5c 가 어떻게 미토콘드리아 mRNA 의 번역을 drive 하고 metastasis 에 기여하는지 보였다. 

 

 

Translation of mitochondrially encoded subunits of the oxidative phosphorylation complex depends on the formation of m5C at position 34 in mitochondrial tRNAMet.

산화적 인산화 복합체에 있는 미토콘드리아-암호화된 subunit 들의 번역은 미토콘드리아 tRNAmet 의 34번 위치의 m5C의 생성에 의존하한다. m5c-deficient 인간 구강암 세포는 당화 수준 ( 정도 ) 의 증가와, 미토콘드리아 기능의 변화를 보이는데, 이는 cell viability 나 tumor growth 에 영향을 미치지 않았다. 하지만, m5c-deficient tumor 는 전이를 효과적으로 진행하지 못했기 때문에 metabolic plasticity 는 심각하게 망가져 있었다.

 

이 논문에서 우리는 CD36-의존적인 non-driving, 전이를 시작하는 tumor cell 들은 미토콘드리아 m5C 가 invasion, dissemination 을 활성화해야한다는 것을 발견하였다. 더 나아가, 두경부암에서 미토콘드리아-중심의 ( driven ) gene signature 는 metastasis, disease progression 에 있어서 중요한 예측인자로 작용할 수 있음을 보인다. 

Original Figure from paper

 

 

Original figure from paper

 

Original figure from paper : Mitochondria-driven gene signatures in primary tumours.

 

마지막으로, 우리는 전이를 일으키는 metabolic switch 를  pharmacologically target 함으로서 미토콘드리아 mRNA 의 번역을 방해할 수 있다는 것을 확인하였다.

결과적으로 site-specific 한 미토콘드리아의 RNA mod 는 metastasis 를 target 할 수 있는 치료적 타겟으로 사용될 수 있음을 말한다. 

 

 

 

 

 

Reference

[1] Elucidating cancer metabolic plasticity by coupling gene regulation with metabolic pathways | PNAS