Synonymous mutations reveal genome-wide driver mutation rates in healthy tissues (biorxiv.org)
Nature genetics ( bioarXiv ) , 2021
Blundell group
정상처럼 보이는 조직에서 clonal expansion 을 일으키는 유전적 변이는 암에 대한 위험을 암시한다. 하지만 정상 조직에서 얼마나 clonal expansion 이 일어나는가에 대한 총 비율은 알려져있지 않다.
Driver mutation 과 연결되어서 높은 VAF 로 hitchhike 하는 Synonymous passenger mutation에 대한 비율은 genome 상에서 positive selection 의 총 비율로 근사할 수 있다.
왜냐하면 이는 synonymous hitchhiker mutation 이 selection을 받는 모든 mutation 에 영향을 받기 때문인데, 따라서 그들은 작은 target-gene panel 에서 driver mutation 이 miss 된 정도를 확인하는데 사용될 수 있다.
이 논문에서는 정상 조직에서 synonymous passenger mutation 의 VAF 를 분석해서, clonal expansion 을 drive 하는 mutation 이 일어나는 총 비율을 예측하였다. 이를 이용해서 blood 에 적용시켜 보았을 때 clonal expansion 을 drive 하는 mutation 들 중 많은 mutation 들이 일반적으로 알려진 driver gene 이 아니라는 것을 확인하였다.
반대로, healthy oesophagus 의 분석을 통해서는 TP53, NOTCH1 이외에는 driver 가 많이 없다는 것을 확인하였다. 이 분석은 다른 tissue 에도 적용될 수 있고, cancer risk prediction에도 사용될 수 있을 것이다.
Result
I : Synonymous mutataion, 유전적 부동으로만 생성되며, fitness 가 없음. 따라서 낮은 VAF 유지됨.
II , III : Synonymous mutation with high VAF : 일반적으로 passenger 임. driver 의 영향일 가능성이 높음.
- II : Driver mutation 이 synonymous mutation 을 얻은 경우
- III : Synonymous mutation 의 clone 중 하나가 driver mutation 을 얻은 경우.
IV : 발생 초기에 생긴 mutation.
이 수식에서 중요한 것 :
1) Synonymous passenger mutation 의 density 는 synonymous neutral mutation 의 것 ( exponential ) 과는 다르게 느리게 감소하므로, high VAF 를 가지는 synonymous mutation 은 passenger 일 가능성이 높다.
2) A 는 positive selection 의 총 비율(ub)에 비례하므로, positive selectino 의 총 비율은 f2 의 역수로 근사할 수 있다는 것.
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Healthy blood 에서 본 그림인데, 실제로 best-fit theory ( 앞에서 나온 수식과 관련된 이야기 ) 에 fit 하는 것 들이 많이 있음을 볼 수 있다.
Healthy oesophagus 에서는 관찰되지 않은 driver 가 많이 없다고 한다. TP53, NOTCH1 이외
결과적으로 논문에서 말하고자 하는 것은,
1) 높은 VAF 를 가지는 Synonymous mutation 은 주변 driver 에 의해서 genetically hitchhike 된 mutation 들임.
2) sysnonymous passenger mutation 의 VAF 를 분석해서, clonal expansion 을 drive 하는 mutation 이 일어나는 총 비율을 예측하는 모델 생성
3) 모델로 tissue, blood 를 돌려봤는데 small panel 에서 놓치고 있는 ( missing ) driver 가 많았음. 이 driver 는 mutation, mosaic chromosomal alterations, epigenetic changes...etc 등이 될 수 있음.
4) 오히려 healthy oesophagus 에서는 driver 가 TP53, NOTCH1 말고는 보이는 것이 별로 없었더라.
이고,
낮은 1% 이하의 VAF 는 limit of detection 으로 못봤다고 한다.
Comment
결론에서 말하고 있는 것은 SNV 가 blood 에서 driver 로서 작용하는 영향은 빙산의 일각이라고 하는데, 흔히들 액체생검 회사에서는 주로 SNV를 보는 곳이 많다.
Tumor evolution 의 관점에서 driver 가 되는 event 는 SNV 말고도 structural variant 가 될 수도 있고, fusion, CNV... 가 될 수도 있다.
다양한 샘플들의 VAF distribution 을 보다 보면 이것이 CNV 때문에 그런 것인가, 혹은 driver mutation 때문에 이런 VAF distribution 이 나온 것인가에 대한 생각이 들 때가 있는데, 여러가지 방식으로 접근하여 causality 를 판단하는 것이 필요해 보인다.
Reference
Genetic hitchhiking - Wikipedia
Allele 의 frequency 가 바뀌는 과정 중 하나로, 자연선택에 의해서 일어나는 것이 아니라 주변 유전자가 어떠한 selective sweep 을 받고 있을 때, 그에 영향받아서 같이 allele frequency 가 바뀌는 것을 의미함.
이 또한 유전적 부동과 같은 무작위적 진화력의 한 종류임
Genetic-hitchhiking/Healthy blood at master · blundelllab/Genetic-hitchhiking (github.com)
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