Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation | Nature
2022, Nature
Raheleh Rahbari & Matthew Hurles groups
Here we analysed the genome wide sequences of 21,879 families with rare genetic diseases and identified 12 individuals with a hypermutated genome with between two and seven times more de novo single nucleotide variants than expected.
- In most families (9 out of 12), the excess mutations came from the father.
- Two families had genetic drivers of germline hypermutation, with fathers carrying damaging genetic variation in DNA-repair genes.
- For five of the families, paternal exposure to chemotherapeutic agents before conception was probably a key driver of hypermutation.
- Our results suggest that the germline is well protected from mutagenic effects, hypermutation is rare, the number of excess mutations is relatively modest and most individuals with a hypermutated genome will not have a genetic disease.
Germline hypermutated sample 들에 대한 metadata. Parental chemotherapy 가 driver 가 되어서 생긴 경우가 있고, 또한 post-zygotic 으로 germline hypermutated 가 된 경우도 있다.
Germline hypermutated sample 들 에서의 de novo mutation(DNM) vAF 분포. 일반적인 germline variant 의 분포를 보이는 것 으로 보이지만, Post-zygotic hypermutated sample 에서는 normal distribution 형태가 아니고 binominal, skewed distribution 을 보인다.
Hypermutated sample 에서의 mutational signature 을 나타낸 것 인데, SBS5, SBS1, SBSHYP(이 논문에서 새롭게 밝힌 mutational signature) 이 자주 보인다.
SBS1,5은 COSMIC 에 따르면 Cancer, age 에 관련된 mutational signature라고 함.
Paternal defects in DNA-repair genes
XPC gene 은 xeroderma pigmentosum 에 대해서 pathogenic variant 가 clinvar 에 annotate 되어 있는데, skin cancer 의 위험도 있고, mice model 에서 XPC deficiency germline mutation 을 높힌다는 연구 결과가 있다고 함.
MPG gene 의 mutation 도 GNOMAD 상에서 굉장히 낮은 MAF 로 존재하는데
MPG encodes N-methylpurine DNA glycosylase (also known as alkyladenine-DNA glycosylase), which is involved in the recognition of base lesions, including alkylated and deaminated purines, and initiation of the base-excision repair pathway.
위의 그림은 MPG 변이가 있는 MPG 의 amino acid 가 substrate-binding pocket의 한 부분을 구성하고, 아마 substrate specificity 를 바꿀 것이라고 함. MPG 가 아직 암에 취약한 gene 인지는 밝혀지지 않았지만 yeast, mice 연구에서는 mutator phenotype에 이르는 영향을 줄 수 있다는 연구결과가 있음
위 실험은 in virto assay 를 사용한 결과인데
These assays confirm that the A135T substitution alters the MPG-binding pocket and changes the activity towards different DNA adducts.
MPG acts on a wide variety of DNA adducts and further functional characterization and mechanistic studies are required to link the observed T>C germline mutational signature to the aberrant processing of a specific class of DNA adducts.
하지만 hypermutated germline 을 가진 부모에게서 아이가 태어났을 때 그 아이가 genetic disorder 를 가질 확률은 그렇게 높지 않음.
따라서 germline hypermutation 을 가지는 사람들 중 대부분은 genetic disease 를 가지지 않을 것임. Germline hypermutation 은 건강한 사람들에서도 나타날것.
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