Structural basis of GABA reuptake inhibition | Nature
2022, Nature
Vadim Cherezov & Cornelius Gati Groups
Abstact
GABA transporter 1 ( GAT1 ) 은 synaptic vesicle 에서 inhibitory neurotransmitter GABA 가 분비되었을 때 이것을 synaptic cleft 에서 제거하는 역할로 중추신경계의 흥분을 조절한다. Synaptic cleft 에서 GABA 의 양을 높임으로서 GABA reuptake transporter 를 억제하는 방법은 epilepsy 같은 신경 질환을 치료하기 위한 전략 중 하나이다.
이 논문에서 ,cryo-electron microscopy 를 이용해서 full-length wild type human GAT1 의 구조와 임상적으로 쓰이는 길항제인 tiagabine과의 complex 구조를 밝혀냈다.
이 구조는 tiagabine 이 GABA release pathway 의 intracellular gate 를 막음으로서 GAT 를 inward-open conformation 으로 lock 한다는 것을 알아냈으며, 그 결과로 neurotransmitter uptake 를 억제한다는 것을 밝혀내었다.
이 결과는 항경련제 처방에 중요한 mixed-type inhitibion of GAT1 에 새로운 시각을 제공한다.
우리의 실험으로 증명된 이에 관한 약물동역학적 profile dms tiagabine 이 substrate-binding site 에 처음으로 붙을 때는 outward-open conformation 으로 붙는다는 것을 알려주는데, 그에 반해 우리의 구조는 tiagabine 이 inward-open conformation 으로 붙는다는 것을 나타내고, 이는 inhibition 에 있어서 two-step mechanism 이 있음을 시사한다.
제안된 GAT1 의 구조는 neuromodulator 의 rational design, biology, pharmacology에 중요한 시각을 제공한다.
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