EMBL, Martin Jechlinger Group
2021, Molecular Systems Biology
Abstract
- 치료제 저항성 세포들 ( Minimal residual disease ) 로 인한 암 재발 은 유방암 관련 사망에 많은 부분을 차지하지만 그들의 분자적 특성에 대해서는 많이 알려져있지 않다.
-이 논문에서는 organoid에서 얻어진 multi-omics 데이터의 대사적 모델링을 통해 MRD 의 대사적, 조절적인 특이성을 알아내고자 했다.
- 저항성 세포들은 비증식성 표현형을 가지고 있고 원발암 신호전달 체계를 가지고 있지 않음에도 불구하고 종양을 연상시키는 해당과정과 특정 요소 사이클의 활성 증가를 나타냈다.
- 이러한 대사적인 구별성은 mouse 모델과 항암요법을 받고 있는 환자의 대사체 데이터에서도 나타났다.
- 또한 연구에서 종양 세포와 저항성 세포간 DNA methylation 의 유사성을 밝혀냈다.
- 연구에서 최종적으로는 MRD 가 대사적, 후성유전체적 memory 를 가지고 있다는 것을 밝혔다.
- 또한 MRD 에서 나타난 증가된 해당과정이 생존에 중요하다는 것을 밝혔고, 이는 small-molecule inhibitor 를 통해서 target 될 수 있다는 것을 말한다.
Making organoids
D : untargeted metabolomics 의 결과. Normal / Tumor-residual 이 clustering 되어 있음. 가장 많이 alter 된 대사 pathway 4개가 포함되는 heatmap 임.
PPP, pentose phosphate pathway; TCA, tricarboxylic acid cycle; OXPHOS, oxidative phosphorylation; AA, amino acids.
Altered pathways
Cell survival
- 연구에서 3-BP 를 이용하여 MRD 의 해당과정을 타겟하려고 했는데, 이는 세포의 생존에 직결되는 부분임 ( 3-BP 가 해당과정을 저해 )
- A에서는 normal, tumor, residual cell 을 사용하여 3-BP 의 영향을 알아보려는 실험디자인과, 결과가 나와 있음. 높은 3-BP농도에서 residual cell에서 두드러지게 cell death 가 많은 것을 볼 수 있음 ( 해당과정이 다른 cell 과 비교해서 elevated 되어있는데, 이를 저해시키기 때문 )
- C에서는 passaged residual tumor 와, normal 과 비교해서 3-BP 의 처리 후 결과를 비교하고 있음. passaging 을 한 이유는 MRD 만 추출해서 키우려고? 혹은 regression 의 지속 효과를 보려고? 아무튼 이런 passaging 후에도 normal 과 3-BP 처리 비교 시 극명한 차이가 난다는 것을 보여줌.
On page 13, the PDF file explains that for a subset of experiments based on biochemical assays involving secondary organoids, passaging of cells was done in a certain manner. In this context, "passaging" refers to the process of transferring cells from one culture vessel to another. It is a common technique used in cell culture to maintain and expand cell populations.
- D 에서는 glucose 의 농도의 비교, 특히 U-13C 가 첨가된 glucose 의 농도에 대한 추적 실험 결과를 알려주고 있는데, 이는 세포 안에서 glucose 의 경로와, 어떻게 대사되는지를 더 잘 알수있게 해줬음. 3-BP 를 처리하면 해당과정이 저해되므로, glucose 는 분해되지 않아 residual cell 에서 많은 양의 glucose 가 발견됨을 알 수 있음
E : DNA methylation profiles (measured by bisulfide sequencing) of normal (n = 2 mice), tumor (n = 3 mice), and residual (n = 3 mice) cell structures, showing a striking similarity between residual and tumor cells. Plotted are all quantified CpG sides with more than five reads per condition, randomly down-sampled to 10,000,000 sides. Colors in the density plots represent quartiles.
논의점들
저항성 세포에서 해당과정과 요소 회로 효소 활성이 증가하는 것의 중요성은 무엇인가?
- 저항성 세포에서 특정 요소 회로 효소의 해당과정 및 활성 증가는 종양을 연상시키는 대사 특성
- 이러한 대사 기억은 MRD의 생존에 중요하며 정상 세포에 영향을 주지 않고 소분자 억제제를 사용하여 표적될 수 있음.
다중 오믹스 데이터와 대사 모델링의 통합은 MRD의 대사 및 규제 특성을 밝히는 데 어떻게 도움이 되는지?
- 다중 오믹스 데이터를 대사 모델링과 통합하면 Flux 분포의 정량적 평가가 가능
- 이는 MRD의 대사 및 규제 특성을 밝히는 데 도움이 됨.
- 이 방법은 이 분야에서 일반적으로 적용되는 논리적 네트워크 방법에서 정성적 예측의 한계를 극복
유방암 치료와 예방을 위한 본 연구의 잠재적 의미?
- MRD의 대사 이상은 유방 종양의 재발을 방지하기 위해 치료 후 치료를 위한 새로운 치료 기회를 제공
- 이 연구는 치료 저항성 세포의 대사 및 후성유전적 기억을 밝힘 : 이는 정상 세포에 영향을 미치지 않고 소분자 억제제를 사용하여 표적화할 수 있음.
- 이러한 연구 결과는 유방암의 새로운 치료법 개발과 종양 재발 방지에 영향을 미칠 수 있음
댓글