Network topology metrics explaining enrichment of hybrid epithelial/mesenchymal phenotypes in metastasis | PLOS Computational Biology
Mohit Kumar Jolly Group
2022, PLOS Computational Biology
Abstract
- EMT 및 MET은 전이의 특징임.
- 상피/중간엽(Hybrid E/M) 세포는 종종 순수한 E/M 세포보다 더 공격적이고 전이적임.
- 따라서 상피/중간엽(Hybrid E/M) 세포를 억제하는 메커니즘을 식별하는 것은 전이를 억제하는 데 유망할 수 있음
- EMT/MET에 대한 다중 유전자 조절 네트워크(GRN) 기반 수학 모델이 최근 개발되었지만, 하이브리드 E/M 표현형을 enrich 시키는 위상학적 특징을 식별하는 것은 아직 연구가 미흡함.
- 이 논문에서 우리는 13개의 다른 유전자 조절 네트워크의 의 역학을 조사하고 네트워크에서 "Hybridness" 와 음성 /양성 피드백 루프 수 사이의 흥미로운 연관성을 보고. ( Hybridness : 세포가 E/M 인지 아닌지, 혹은 그 정도 : 역주 )
- 음성 피드백 루프가 더 많은 네트워크는 하이브리드 표현형을 선호하는 반면, 양성 피드백 루프(PFL) 또는 많은 HiLoops 고유의 PFL 조합을 가진 네트워크는 터미널(E 및 M) 표현형을 지원함
- 우리는 또한 상피/중간엽(Hybrid E/M) 표현형이 네트워크 노드(유전자) 간의 non-reinforcing 상호 작용에서 발생할 가능성이 높고 따라서 더 frustrated 하는 경향 ( 안정적이지 못한 경향 ) 이 있다는 것을 보여줌으로써 상피/중간엽(Hybrid E/M) 표현형과 Network frustration 사이의 관계를 확립함
- 따라서 우리의 분석은 EMP를 기반으로 하는 GRN에서 하이브리드 E/M 표현형의 출현을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 예방할 수 있는 네트워크 토폴로지 기반 signature 를 식별가능
- 전이를 줄이기 위해 하이브리드 E/M 표현형으로의 전환을 제한하는 강력한 방법으로 GRN의 특정 상호 작용을 목표로 한다는 측면에서 영향을 미칠 수 있음
Keyword : Epithelial-Mesenchymal Plasticity (EMP), Hybrid ( E/M 표현형 ) , Network, Hybridness
저자 Summary
하이브리드 상피/중간엽(heE/M) 세포는 EMT 연속체의 말단(E 및 M) 세포보다 전이 경향이 높음.따라서 세포가 하이브리드 표현형을 채택하는 것을 막을 수 있는 메커니즘을 식별하는 것은 전이를 방지하는 데 중요할 수 있음.
EMT의 기초가 되는 유전자 조절 네트워크(GRN)를 조사하는 동안의 최근 연구는 H/M 표현형을 안정화시킬 수 있는 특정 분자를 확인함.
그러나 우리는 하이브리드 표현형이 네트워크 위상학적 특징을 가질 수 있으며 특정 유전자-유전자 상호 작용에서 비롯될 수 있다는 연구를 진행
크기가 다른 13개의 GRN을 분석 결과 많은 부정적 피드백 루프가 하이브리드 표현형을 선호하는 반면, 많은 긍정적 피드백 루프 또는 많은 HiLoops 특정 조합의 PFL이 터미널 표현형을 지원한다는 것을 보고.
또한 하이브리드 표현형이 비강화 유전자 상호작용(non-reinforcing gene interactions) 에서 비롯될 가능성이 높고 따라서 더 frustration 되는 경향 ( 안정하지 못한 경향 ) 이 있다는 것을 보여줌으로써 "하이브리드"와 네트워크 frustration 사이의 연관성을 확립
이러한 결과는 미래의 치료 접근법의 설계가 단일 유전자보다 유전자-유전자 상호작용을 고려해야 할 것임을 시사
이 부분을 다 썼었는데... 한번에 날아가버렸다.. 중간저장을 꼭 할것..
위의 그림은 논문에서 사용된 네트워크의 구조 예시 ( A ) 와,
Nerwork perturbation 이 어떻게 정의되는지 ( 위 : edge removal, 아래 : reverse - ... ( 부호를 바꾼다는 뜻인듯 ))
EMT score 의 계산인데, 여기가 약간 복잡했다.
발현량 ( Si ) 는 0,1 의 이진화된 값이고, Hybrid state 을 정의한 후에 모든 시뮬레이션에서 가능한 Hybrid state 를 계산한 후 , 그 frequency 는 총 frequency 로 나누어서 정규화를 한 값이 여기서 사용하는 "Hybridness" 라는 것.
이 "Hybridness" 는 해당 네트워크가 얼마나 E/M - ish 한지 알려주는 값이라고 생각하면 될 듯 하다. 이어지는 분석에서도 이를 사용하여 분석함.
위 그림은 edge permutation 을 진행하며 WT 상태와 비교하여 두 확률 분포 간의 유사성을 측정하는 방법인 JSD 의 값이 어떻게 변하는지를 알려 준다.
보면 Hybridness 가 높아질수록 JSD 도 그에 따라 비례하여 높아지는 경향을 보임.
-> Hybridness 가 높아질수록 WT 에 비교해서 network 의 heterogeneity 가 높아진다 ?
그림 B 에서는 x 축이 이름이 없는데, 하나하나가 다 edge perturbation 의 종류이다. 종류를 확인하려면 더보기 클릭.
논문에서 중요한 개념 중 Frustration 이라는 개념이 나오는데, 이는
'야생형 네트워크 토폴로지에서 하이브리드 E/M 표현형이 더 유동성이 많아지거나, 변화에 취약해지는 경향은 다른 표현형보다 더 "Frustrated" 이기 때문일 수 있다' 라고 설명하고 있음.
이 말이 무슨 말이냐면... "Frustration" 은 주어진 정상 상태와 네트워크 토폴로지의 불일치를 측정함.
WT 네트워크와 perturbated network 간 노드, 에지가 있을 때 각 노드에 관계되어 있는 에지의 상태가 다를 때, 이 에지는 "Frustrated" 되었다고 가정한다고 함.
또한 이 frustration of a steady state (FSS) 은
로, number of frustrated edges (FJ) in that state 나누기 total number of edges (E) in the network 으로 계산된다고 함.
그에 따라 계산된 네트워크별 ( Simulation 포함 ) Frustration 이 있을텐데, 이를 Hybridness 와 관계를 본 그림임.
A, B 에서 볼 수 있듯 "Frustration" 은 Hybrid 표현형과, Hybridness 와의 상관관계가 있는 것을 볼 수 있음.
마지막으로 양성 / 음성 피드백에 대한 부분을 볼것임.
방향성 네트워크에서 피드백 루프는 경로가 동일한 노드에서 시작되고 종료되는 조건으로 직렬로 연결된 에지로 구성된 경로로 정의
피드백 루프가 0개 또는 짝수 개의 음 에지(억제제)를 가질 경우 Positive Feedback. 그렇지 않을 경우 Negative Feedback.
Influence matrix 를 사용하여 계산된 피드백 루프의 경우 네트워크의 모든 노드 쌍을 고려함.
그런 다음 두 노드 간의 상호 영향 값의 곱으로 두 노드 간의 피드백 강도를 계산한다.
강도가 음수이면 두 노드 사이의 음수 피드백 루프, 아니면 양수 피드백 루프.
그에 따라 계산한 결과인데 Hybridness 와 Positive loop 는 반비례 관계인듯.
Discussion
대부분의 연구에서 공통적인 결함은 한 특정 유전자가 하이브리드 E/M 표현형의 출현에 미치는 영향에 초점을 맞췄다는 것
따라서 하이브리드 E/M 표현형이 이러한 네트워크에서 다양한 유전자의 특정한 상승적 상호작용에서 비롯될 수 있는지 여부는 확인되지 않음
이 논문에서 EMT/MET에 대해 식별된 13개의 다른 GRN의 기본 역학을 조사
수학적 모델링 접근법을 통해, 우리는 이러한 모든 네트워크가 다중 안정적이고 ( 이것은 해당 리뷰에서는 생략하였는데, state modeling 을 통해 Hybrid E/M 표현형이 상태적으로도 안정한 상태임을 보였음 ) 하이브리드 E/M 표현형이 다른 표현형보다 상대적으로 빈도가 낮지만 이러한 네트워크의 선천적인 특징이라는 것을 발견
특히 흥미로운 관찰은 하이브리드성과 다중 안정성 사이의 음의 상관관계.
하이브리드 표현형을 보여주는 세포가 매우 가소성이 높은 것으로 나타났다는 점을 고려할 때, 직관에 반하는 것처럼 보일 수 있지만(즉, 다른 표현형으로 쉽게 전환됨), 자세히 살펴보면 이러한 명백한 모순을 해결할 수 있음.
하이브리드 표현형의 높은 가소성은 상피 및 중간엽 표현형에 비해 안정성이 낮다는 것을 나타내며, 이는 야생형 EMT 네트워크의 시뮬레이션에도 반영된 관찰.
즉, 다중 안정성이 허용되는 WT 네트워크의 경우, 하이브리드 표현형으로 수렴하는 초기 조건의 일부는 일반적으로 다른 표현형으로 수렴하는 것에 비해 훨씬 적음.
반면, 하이브리드 표현형의 안정성을 증가시키는 네트워크 토폴로지에 perturbation 이 발생함에 따라 다중 안정성과 혼합성 사이의 음의 상관관계가 관찰되어 다른 표현형의 상대적 안정성이 감소.
이 관찰은 하이브리드 상태에 의해 제공되는 전문화와 다중 안정성에 의해 제공되는 위험회피 기회 사이의 가능한 균형을 암시.
이러한 절충은 생태학적 시스템에서 종종 볼 수 있으며 암 세포 집단의 이질성의 맥락에서도 관심을 모았다. 네트워크 토폴로지에 대한 섭동(단일 에지 섭동)이 다소 작다는 점을 고려할 때, 이러한 결과는 전문가-일반주의 절충을 통해 탐색함으로써 암 인구가 생존하기 위한 진화 전략을 의미할 수 있음.
GRN의 토폴로지와 하이브리드 E/M 표현형 사이의 연관성을 설명할 수 있는 토폴로지 서명(또는 설계 원칙)을 식별하기 위해 서로 다른 네트워크 기반 메트릭을 정의한다.
이러한 GRN에서, 우리는 긍정적인 피드백 루프를 증가시키면 네트워크 노드 간의 일관성이 증가하여 네트워크(또는 네트워크에 의해 활성화된 상태) 내의 전체적인 'Frustration' 을 감소시킨다는 것을 보여줌.
네거티브 피드백 루프의 경우 완전히 반대되는 주제가 관찰되었다. 네거티브 피드백 루프가 증가하면 일관성이 감소하고 결과적으로 네트워크의 전체적인 좌절감이 증가한다.
Frustration 이 커지면, 이러한 네트워크에서 하이브리드 E/M 표현형이 발생할 확률이 크게 증가.
또한, 우리는 메트릭 Type-I, Type-II, MISSA에 의해 평가된 PFL과 그 조합이 대부분의 무작위 대응물에 비해 WT EMP 네트워크 토폴로지에서 더 높은 빈도를 가지고 있음을 발견.
반대로, 네트워크의 노드 간 일관성 부족을 측정하는 NFL 주파수와 불일치는 대부분의 무작위 네트워크 토폴로지보다 WT EMP 네트워크 토폴로지에서 더 낮다.
무작위화는 진화 과정에서 네트워크의 노드가 상호 작용할 수 있었던 가능한 구성의 샘플을 생성하는 것으로 해석될 수 있음.
ChatGPT 요약
PLOS Computational Biology에 게재된 이 논문은 암 전이 과정에서 일어나는 혼합된 상피/중간층 형질의 풍부성을 설명하는 데에 네트워크 토폴로지 측정 값이 어떤 역할을 하는지 조사하였습니다. 이 논문에서 저자들은 상피 세포와 중간층 세포의 특성을 결합한 암 세포 상태인 E/M 형질을 지탱하는 유전자 규제 네트워크를 컴퓨터 모델로 시뮬레이션하여 분석했습니다.
그 결과, 네트워크의 토폴로지가 E/M 형질을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 알아냈습니다. 특히, 높은 연결성, 작은 세계성, 그리고 네트워크 모티프와 같은 토폴로지적 특성이 혼합된 E/M 형질과 연관이 있었습니다. 이러한 토폴로지적 특성은 서로 다른 유전자들 사이의 상호작용을 촉진하여 E/M 형질이 발생할 수 있도록 돕습니다.
저자들은 이러한 결과를 검증하기 위해 암 환자들의 유전자 발현 데이터를 분석하여, 높은 E/M 점수를 가진 샘플에서 특정 토폴로지적 특성이 더 풍부하게 나타남을 확인하였습니다. 이는 네트워크 토폴로지가 암 전이에서 E/M 형질을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 더욱 강조합니다.
저자들은 이러한 결과를 바탕으로, 네트워크 토폴로지를 이용하여 전이를 방지하는데 활용될 수 있는 잠재적인 치료 대상을 발견할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 예를 들어, 혼합된 E/M 형질을 촉진하는 특정 네트워크 부분을 억제할 수 있는 치료법을 개발할 수 있을 것입니다. 이 논문은 암 생물학에서 네트워크 토폴로지의 중요성을 강조하며, E/M 형질과 전이의 기작에 대한 통찰력을 제공합니다.
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