Neoantigen quality predicts immunoediting in survivors of pancreatic cancer | Nature
Cancer immunoediting 은 암의 hallmark 임.
이는 림프구가 덜 immunogenic 한 clone 들을 주축으로 만들기 위해 ( dominate 하게 ) immunogenic 한 암세포를 죽이는 것을 말함.
이것이 자연적으로 일어나는지는 Mice 모델에서는 증명되었지만 아직 human cancer 에서는 밝혀지지 않음.
이 논문에서는 70 개의 인간 췌장암이 10년 이상 어떻게 진화되었는지 분석을 진행함.
돌연변이가 축적될 수 있는 시간이 많았음에도 불구하고 primary tumor 에서 t cell activity 가 높았던 췌장암의 오랜기간 생존자들은 유전적으로 덜 heterogenous 하고, immunogenic neoantigen 도 덜 나왔다고 함.
이러한 관찰 결과가 과연 cancer immunoediting 의 결과인가 ? 를 알아보기 위해, neoantigen 을 immunogenic 의 관점에서 두 그룹으로 나누고 정량화.
non-selfness : 알려진 antigen 과 비슷함.
selfness : WT peptide 와 비교해서 MHC 에 붙기에 필요한, 혹은 t cell 을 활성화시키기 위해 필요한 antigenic distance 에 기반한 개념
-> 이러한 feature들을 사용하여, Cancer clone fitness 을 oncogenic mutation 으로 인한 이점으로 으로 상쇄되는 High-quality neoantigen 을 인식하는 T 세포의 총 비용으로 추정 / 계산 하였음.
이런 모델을 가지고 PDAC 장기 생존자 가 적은 수의 high-quality neoantigen 을 가지고 암을 재발시킨다는 것을 밝히기 위해 tumor 들의 clonal evolution 을 예측함.
그 결과로 인간 면역계가 자연적으로 neoantigen 을 edit 하는 것에 대한 증거를 제시하면서, 면역 압력 ( immune pressure ) 가 시간에 따라서 어떻게 세포들을 진화시키는지 예측함.
Result
LTS 환자일수록 recurrent tumor 가 적지만 metastsis 는 많음
LTS 환자일수록 Neoantigen 이 적게 생성되고 tumor 가 덜 heterogenous 함.
또한 TMB 도 낮음
논문에서 제시하는 high-quality neoantigen 의 개념.
1) 면역계가 neoantigen을 인식할 가능성을 계산하기 위해, mutant neopeptide 와 알려진 immunogenic antigen 과의 서열유사성을 측정함. 이는 P MT (mutant neopeptide) 의 non-self recognition의 가능성 ( R ) 을 의미하고, T 세포 수용체(TCR) 레퍼토리의 인식 공간 내에 있는 근접도를 의미함.
2) 면역계가 mutant peptide 와 wildtype peptide 를 구별하지 못할 경우를 가정하여, 즉 'self' 로 인식할 때.
면역계는 tumor에서 negatice T cell selection ( 자가 면역질환 관련, Autoreactivity를 제한하는 과정 ) 을 이겨내기 위해 self-discrimination ( D ) 을 더 잘 해야 함.
이 연구에서는 D 를 Wildtype peptide ( pWT ), mutant peptide ( pMT ) 간의 MHC presentation, T cell activity 차이로 계산함.
Differential MHC presentation 은 이전 발표 논문(MHC amplitude A )에서 가져왔고 이는 T cell 이 pMT 를 인식할 가능성(availability) 으로 계산됨.
만약 pWT 가 T cell 에 present 되지 않으면 pWT-특이적인 T cell 은 negative selection 을 벗어나서 pMT 를 인식하게 됨.
-> 이 컨셉을 확장하여 Cross-reactivity distance (C) 라는 것을 만들었고 이전에 만들었던 A, 와 더불어서
self-discrimination D = log(A) + log(C)
로 했음
결론적으로 neoantigen quality Q = R x D
- neoantigen 이 non-self 로 인식될 수 있는지에 대한 것과, self 과 얼마나 구별되는지를 포함하는 척도임.
C 를 모델링하기 위해서 TCR-펩타이드 인식에 관여하는 보존된 구조적인 특징에 대한 최근 연구들을 활용했음.
1) 특징적으로 peptide-degenerate TCRs, TCR-degenerate peptide 는 공통적인 amino acid motif 를 가지고 있음.
-> 이는 pMT 와 pWT 사이의 cross-reactivity 가 different neoantigenic substitutions 근사치가 될 수 있음을 의미
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